تا زمان خسرو اول (انوشیروان) فرمانده کل سپاه ایران به نام ایران سپاهبد نامیده میشد از زمان خسرو انوشیروان کشور به چهار بخش نظامی تقسیم شد و برای هر یک سپاهبد در نظر گرفته شد. این ارتش به مصاف سردار رومی، بلیساریوس رفت، و هرچند از نظر تعداد بیشتر بودند، در جنگ دارا شکست خورد. جنگ با بیزانس همچنان شدیدتر میشد، اما فاقد نتیجه قطعی بود، تا اینکه هرمز، سردار خود بهرام چوبین را برکنار و تحقیر کرد، که باعث شورش او در سال ۵۸۹ شد. باید به خاطر داشته باشیم که موبدان بر کلام مکتوب، شدیداً اعمال نفوذ میکردند و دخالت ساسانیان در خوداینامگ قطعاً سوگیری دینی و روحانی داشتهاست؛ مثلاً پادشاهانی که از روحانیت حمایت میکردند، با الحادها و ارتدادها مبارزه مینمودند، یا آتشکدهها میساختند یا آنها را توسعه میدادند (مانند شاپور دوم، بهرام پنجم، و خسرو یکم) مورد ستایش فراوان قرار میگرفتند. در همان سال، ارتش دومی از ایران تحت کنترل مهر-مهرو در Satala توسط نیروهای رومی تحت کنترل Sittas و Dorotheus شکست خورد، اما در سال ۵۳۱، ارتشی از ایران که دستهای از لخمیها به فرماندهی المنذر سوم هم آن را همراهی میکردند، بلیساریوس را در نبرد کالینیکوم شکست دادند، و در سال ۵۳۲، معاهده صلح ابدی منعقد شد.
اربابان فئودالی سابق، تجهیزات نظامی، پیروان، و ملازمان خودشان را به میدان میآوردند. او بلاش، یکی از برادران پیروز اول را شوراند تا به تخت پادشاهی بنشیند، هرچند که تهدید هونها تا زمان سلطنت خسرو اول هم پابرجا ماند. در سال ۵۳۱، ژوستینین پیشنهاد کرد که آکسومیتهای یمن با تجارت دریایی با هندیها، پارسها را از تجارت هند جدا کنند. سکههای ساسانی از طلا و نقره و مس بود. مسکوکات ساسانی طلا و نقره و مس بودند اما نسبت بین ارزش آنها در تمام دوره ساسانیان ثابت نبود. اگرچه تهدید هجوم عشایری هرگز بهطور کامل برطرف نشد اما ساسانیان بهطور کلی با این موارد، نسبت به رومیان بسیار موفق تر عمل میکردند. کوچها نهتنها بر منابع خوراکی اندک این مناطق فشار وارد کرد، بلکه موجب خالی شدن مرزهای شمالی و خاوری ایران و ضعیف شدن ساختار دفاعی کشور نیز شد که این رخداد موجب رخنه راحتتر مهاجمان خاوری و شمالی شده، دولت ساسانیان را وادار ساخت تا برای ساخت دیوارهای دفاعی در گرگان و دربند بسیار هزینه کند. در پایان قرن چهارم میلادی، شاهان خود را فقط مزداپرست/مزدیسن (mzdysn) و شاهان شاه (MLK’n MLK’) میخواندند و نوشتههای روی سکههایشان، به علت نامعلومی، مختصرتر شد. اسکندریه در سال ۶۱۹ سقوط کرد، و باقیمانده مصر هم در سال ۶۲۱ به دست ساسانیان افتاد.
تئوفانس از دچار شدن خسروپرویز به اسهال در هنگام دستگیری به دست شورشیان گزارش میدهد و طبری نیز اسهال شدید شهروراز را بیان میکند که از مهمترین نشانههای این بیماری است. زمینلرزه شدیدی به بزرگی هشت و هشت دهم ریشتر بامداد شنبه ۸ اسفند مناطقی از کشور شیلی را به لرزه در آورد. به منظور دوباره زرتشتیسازی ارمنستان، او شورشی از طرف مسیحیان ارمنستان در ۴۵۱ در نبرد آوارایر را سرکوب کرد. به دنبال این پیروزی، هونها به مدت دو سال به بخشهای شرقی ایران حمله میکردند و آنجا را مورد تاخت و تاز و تاراج قرار میدادند. تا پیش از ۳۰۰ میلادی، دادهها نشان از آبوهوایی گرم و به گمانی مرطوب در متصرفات شرقی امپراتوری روم و به پیروی از آن در بخشهای مهمی از قلمرو ساسانی هستند که به واپسین «دوره گرم رومی» بازمیگردد. موفقیتهای دیگری هم برای او پدید آمد: در سال ۵۴۱ لازستان از ایران شکست خورد، و در سال ۵۴۲ یکی از یورشهای رومیها به ارمنستان در Anglon با شکست همراه شد. او مشهورترین و نامدارترین شاه ساسانی است.
پس از قباد اول، فرزند او، خسرو اول، که به او «خسرو انوشیروان» یا «انوشهروان» (به معنی دارنده روح جاویدان) و «کسرا/کسری» که لقب پادشاهان ساسانی (در عربی به معنی پادشاه پادشاهان و صاحب شوکت بسیار) است هم میگویند، بر ایران فرمان راند (۵۳۱-۵۷۹). رؤیای ساسانیان مبنی بر بازگرداندن مرزهای ایران به دوران هخامنشیان تقریباً برآورده شده بود، در حالیکه امپراتوری بیزانس در آستانه فروپاشی بود. بیزانسیها با استفاده از نابسامانی تا عمق قلمروهای خسرو انوشیروان پیشروی کردند، حتی نیروهای آبخاکی را در آنسوی دریای خزر هم تدارک دیدند. جاماست از تخت سلطنت کنارهگیری کرد و تخت را به برادرش داد. پس از تسخیر پایتخت صنعا، فرزند معدی کرب، سیف، بر تخت سلطنت نشست. خسرو قلمرو امپراتوری ساسانی را در مرزهای شرقی گسترش داد و موریس هم کنترل بیزانس بر روی بالکان را پس گرفت. شاهزاده سعود الفیصل، نسبت به مفید بودن تحریمهای بیشتر علیه ایران برای توقف برنامهٔ هستهایاش، ابراز تردید کرد و اعمال تحریمها را در دراز مدت اثربخش خواند و تأکید کرد که «تهدید هستهای ایران را نیازمند اقدامی فوریتر است». محمود احمدینژاد در مصاحبه تلویزیونی اعلام کرد که علیرغم بروز برخی مخالفتهای داخلی، دولت وی برای ارسال سوخت هستهای به خارج از کشور جهت غنیسازی بیشتر مشکلی ندارد.